メキシコ、チワワ州に生まれる。国立サン・カルロス美術学校在学中から、メキシコ革命運動に加わる。１９１９年から２２年まで、大使官付武官としてヨーロッパに滞在し、パリで前衛美術に接する。帰国後、リベラやオロスコと共に壁画運動に取り組み、のちに三大巨匠の一人と言われるようになる。１９２５年から３０年は政治活動に集中し、また３２年ごろからは、展覧会と講演会を組み合わせた形で革命運動を実践する。投獄や国外追放を繰り返し、その都度各地に壁画を残す。また１９３６年にはシケイロス実験工房を設立し、壁画素材や器具の研究をする。戦後も旺盛な活動を続け、メキシコ芸術アカデミーの初代会長も務める。